Farmaci analgesici e anti-infiammatori

Farmaci analgesici

I farmaci analgesici detti anche antalgici sono farmaci utilizzati per combattere e ridurre il dolore senza agire sulle cause che l’hanno determinato e senza indurre anestesia.

Il termine analgesico deriva dal greco ἄν (senza) e ἄλγος (dolore)

La terapia del dolore si avvale di differenti farmaci che possono essere utilizzati da soli (monoterapia) o in associazioni (terapia combinata) e possono essere somministrati per via orale, transdermica e per iniezione (intramuscolare, endovenosa, sottocutanea).

Dalle indicazioni fornite dalla letteratura internazionale il controllo soddisfacente del dolore deve essere attuato attraverso un approccio sequenziale che prevede l’utilizzo di analgesici più semplici e di anti-infiammatori non steroidei (FANS) nei casi di dolore lieve/moderato e il ricorso agli oppiacei nei casi di dolore più forte intensità.

Gli analgesici possono essere suddivisi in:

Farmaci analgesici non oppioidi

• Farmaci analgesici puri. Tra cui il più noto è il paracetamolo.
• Farmaci analgesici con azione analgesica/antiinfiammatoria (antiinfiammatori non steroidei o FANS e inibitori della COX-2).

Farmaci analgesici oppioidi

• Farmaci oppioidi deboli (ad esempio codeina.
• Farmaci oppioidi forti (morfina e derivati)
• Farmaci adiuvanti

In passato si riteneva che il meccanismo d’azione degli analgesici puri e dei FANS avvenisse unicamente a livello periferico attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi che catalizza la produzione di prostaglandine, noti mediatori dell’eccitabilità dei recettori dolorifici periferici (nocicettori). In realtà è stato dimostrato che la loro azione analgesica si esplica anche attraverso meccanismi centrali ma senza agire, diversamente dagli oppiodi, su recettori specifici. In particolare il paracetamolo inibisce la sintesi delle prostaglandine quasi esclusivamente nel sistema nervoso centrale.

Farmaci analgesici non oppioidi

Tra gli analgesici non oppioidi il paracetamolo, introdotto per la prima volta nel 1949, è considerato il più sicuro tra gli analgesici, grazie al profilo di sicurezza/tollerabilità ottimale. Rispetto ai FANS non induce disturbi a carico dell’apparato digerente e del rene ed ha scarsa influenza sulla coagulazione, visto che non agisce sulle piastrine. A dimostrazione della sua scarsa tossicità il paracetamolo non è controindicato né in età pediatrica né in gravidanza. Va precisato però che dosi eccessive e/o l’uso prolungato possono produrre danni soprattutto a livello epatico. Il paracetamolo ha un’attività antiinfiammatoria molto debole, se confrontato con i Fans.

E per questo è efficacie nelle forme di dolore in cui la componente infiammatoria non è prevalente. Può essere somministrato per via orale (compresse/bustine) o per via endovenosa in ambito ospedaliero. I dosaggi medi giornalieri variano da 1000 mg (1gr) fino a 3000 mg (3gr). Il farmaco possiede un effetto analgesico piuttosto rapido (entro i 30 minuti dall’assunzione per via orale). Tra gli effetti collaterali si segnalano le allergie cutanee, peraltro poco frequenti.

Il farmaco è controindicato nei soggetti con insufficienza epatica e in coloro che hanno già manifestato reazioni di ipersensibilità al prodotto. Va raccomandato di non superare il dosaggio di massimo di 3 grammi per il rischio di gravi reazioni avverse.

Il paracetamolo è disponibile anche in associazione ad alcuni farmaci oppioidi quali il tramadolo, la codeina e l’ossicodone.

Le indicazioni reumatologiche più appropriate sono i disturbi e le malattie reumatiche che sono associati ad assenza o a bassi livelli di infiammazione, come il dolore al rachide cervicale, dorsale o lombare che riconosce il più delle volte una genesi mista (miotensiva/meccanica/discopatica) e l’osteoartrosi, come primo tentativo terapeutico.

Si può somministrare a pazienti con malattie infiammatorie che non possono assumere Fans associando, in questi casi, cortisone a basse dosi.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) sono un gruppo eterogeneo di molecole con attività analgesica, antiinfiammatoria, antipiretica ed anti aggregante piastrinica. Agiscono riducendo la produzione di prostaglandine, sostanze coinvolte nell’infiammazione attraverso l’inibizione di un enzima chiamato cicloossigenasi (COX). La cicloossigenasi è presente in due forme:

• cicloossigenasi-1 (COX-1) che si trova normalmente nei tessuti dove svolge un’azione fisiologica
• cicloossigenasi-2 (COX-2) indotta da processi infiammatori e lesioni tissutali; ha un’azione pro-algogena

I Fans tradizionali inibiscono entrambe le isoforme di cicloossigenasi mentre gli inibitori delle Cox-2 (Fans selettivi) mostrano un’azione di inibizione selettiva sulla forma indotta dell’enzima.

I Fans possiedono un’azione analgesica evidente nelle forme di dolore associato ad infiammazione e rappresentano i farmaci più utilizzati nel trattamento del dolore cronico; entrambe le classi di anti-infiammatori possiedono però numerosi effetti collaterali che si manifestano soprattutto a livello gastrico, renale e cardio-vascolare limitandone l’utilizzo

L’efficacia dei Fans è limitata da un effetto “tetto” per cui superato un certo dosaggio, specifico per ogni farmaco, l’effetto analgesico rimane costante mentre gli effetti collaterali aumentano.

Farmaci analgesici oppioidi

Gli analgesici oppioidi comprendono alcune sostanze che sono state così definite perché possiedono alcuni effetti simili a quelli dell’oppio, in particolare la capacità di favorire il sonno, motivo per cui vengono talvolta definiti narcotici. Ricerche effettuate già nell’800 avevano dimostrato che gli effetti dell’oppio erano dovuti ad una serie di almeno 20 sostanze tra cui le più note sono la morfina, la codeina e la papaverina. Per evitare i numerosi possibili effetti collaterali dell’oppio si utilizzano a scopo terapeutico, le singole sostanze. Solo a metà degli anni ’70, gli studi sull’effetto di alcuni oppioidi esogeni (come la morfina) condussero alla scoperta di recettori specifici all’interno del sistema nervoso centrale il che portò alla corretta osservazione che il nostro cervello fosse già in grado di produrre sostanze capaci di interagire con questi recettori. Fu così che vennero scoperte le endorfine, sostanze chimiche di natura organica prodotte dal cervello dotate di proprietà analgesiche simili a quelle della morfina e, per tale motivo, chiamate oppioidi endogeni.

Esistono nel SNC almeno tre tipi di recettori su cui si legano gli oppiacei per poter modulare le sensazioni dolorose ma recettori per gli oppioidi sono stati individuati anche in altri tessuti (come ad es. nel tratto gastro-enterico) e questo giustifica l’attività analgesica che queste sostanze sono in grado di esercitare diffusamente.

I farmaci oppiacei, pur dotati di proprietà simili, differiscono tra loro per potenza e durata d’azione e sono diversi anche nella latenza di risposta terapeutica. I diversi composti oppiacei possono essere suddivisi sulla base della loro capacità di determinare maggiore o minore analgesia in oppiacei forti e oppiacei deboli. Tutti gli oppiacei forti hanno capacità analgesiche superiori a quelle della morfina che è considerata l’oppiaceo di riferimento. Secondo le indicazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) si preferisce ora distinguere gli oppiacei indicati per il dolore lieve-moderato da quelli utilizzabili per il dolore moderato-severo. Appartengono al primo gruppo composti di largo consumo: la Codeina e il Tramadolo.

La Codeina è un analgesico oppioide di bassa potenza utilizzato da lungo tempo come analgesico oltre che come sedativo della tosse. Nelle preparazioni commerciali è disponibile in associazione con il paracetamolo e la formulazione più comune prevede l’associazione di 30 mg di codeina con 500mg di paracetamolo. L’effetto analgesico della codeina (metilmorfina) deriva dalla sua parziale conversione metabolica (metilazione) in morfina. Alle dosi raccomandate, specialmente se utilizzata per periodi di tempo limitati, la codeina ha pochi effetti indesiderati.

Il Tramadolo analgesico ad azione centrale è caratterizzato da un duplice meccanismo d’azione: debole funzione agonista sui recettori oppioidi (ma notevolmente inferiore a quella della morfina) e inibizione selettiva della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina, con meccanismo in parte simile agli antidepressivi appartenenti alla classe degli SNRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina). Il tramadolo, disponibile da solo o in associazione con il paracetamolo, prevede all’ inizio del trattamento un lento aggiustamento del dosaggio per migliorare la tollerabilità e questo ne limita l’impiego al trattamento del dolore acuto.

Appartengono al secondo gruppo (oppiacei forti od oppiacei indicati per il dolore moderato-severo) sicuramente la morfina, farmaco oppioide più noto e di riferimento rispetto al quale viene definita la potenza analgesica degli altri oppioidi, che viene utilizzata prevalentemente nel trattamento del dolore oncologico.

Oppioidi derivati dalla morfina sono l’ossicodone (spesso associato al paracetamolo) da solo o in associato al naloxone), il tapentadolo e la buprenorfina prodotti di più ampio utilizzo rispetto alla morfina ma sempre   da riservare a quei pazienti con dolore severo che non tollerano o non rispondono agli oppioidi deboli.

Le indicazioni reumatologiche più appropriate degli oppioidi sono i disturbi o le malattie reumatiche che sono associati ad assenza o a bassi livelli di infiammazione e nei casi in cui il Paracetamolo, i Fans (tradizionali e selettivi) non siano efficaci o non possano essere utilizzati. Vengono frequentemente impiegati nel contrastare il dolore in pazienti affetti da osteoartrosi dell’anca o del ginocchio e in pazienti con dolore lombare (lombalgia); a volte possono essere d’aiuto anche per pazienti con dolore infiammatorio articolare (artrite) per ridurre il dolore notturno se i Fans e /o i cortisonici sono poco efficaci o controindicati.

Effetti indesiderati

Effetti indesiderati non sono infrequenti con gli oppiacei i quali però, se utilizzati in modo competente e con dosaggi appropriati, possono essere usati anche per periodi prolungati senza creare danni ad organi ed apparati.

Nausea e talvolta vomito sono effetti indesiderati abbastanza frequenti a livello della sfera digestiva ma in genere tendono a regredire dopo pochi giorni; la stipsi è invece più ostinata e tende a persistere per il periodo di trattamento; questo effetto indesiderato deriva proprio dal meccanismo d’azione che gli oppiacei svolgono a livello della contrattilità intestinale la cui inibizione, ricercata per controllare il dolore delle coliche addominali, è d’altra parte causa di stipsi.

Gli oppiacei sono farmaci che in diversa misura agiscono sul sistema nervoso centrale causando talvolta sedazione, sonnolenza, calo di attenzione e vertigini.

A livello dell’apparato respiratorio a basso dosaggio possono svolgere un’azione favorevole in grado, per esempio, di attenuare lo stimolo della tosse ma se utilizzati a dosaggi elevati o in combinazione con altre sostanze possono ridurre la capacità respiratoria.

Altri possibili effetti degli oppiacei da ricordare sono il prurito, l’ipersudorazione, la secchezza della bocca e la ritenzione urinaria.

Gli oppiacei devono essere somministrati con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale, patologie polmonari ostruttive croniche (a causa dell’effetto deprimente il respiro), malattie del fegato oppure demenza.

Assunzione contemporanea

È piuttosto raro che un paziente a cui venga prescritto un analgesico oppioide non assuma contemporaneamente altri farmaci ed è questo un aspetto da considerare attentamente.

In generale va posta sempre molta attenzione alle associazioni con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, in particolare gli ipnotici, le benzodiazepine, gli antidepressivi e gli antistaminici per il maggio rischio di depressione sul sistema nervoso centrale. Uguale attenzione va prestata all’assunzione di alcool.

Va sempre tenuto bene in mente che i pazienti, soprattutto se anziani in trattamento con oppiacei forti, hanno un più elevato rischio di fratture per cadute accidentali; in questi casi l’utilizzo di oppiacei deboli è più indicato.

Altri punti dibattuti e da considerare sono quelli della tolleranza, ovvero l’attenuazione progressiva dell’efficacia a dosi stabili e il fenomeno della dipendenza, fisica e psichica. Mentre la tolleranza ha qualche fondamento, sia pure limitato a basse dosi, la dipendenza fisica e ancor più quella psichica sono manifestazioni molto rare nel trattamento del dolore cronico di interesse reumatologico e sono praticamente assenti nell’anziano che utilizzi queste sostanze per controllare il dolore artrosico.

Farmaci adiuvanti

I farmaci adiuvanti costituiscono un gruppo eterogeneo di farmaci che diversificano tra loro per struttura e meccanismo d’azione e che vengono impiegati nel dolore cronico.

Sono farmaci che pur non possedendo necessariamente un effetto analgesico in determinate condizioni possono favorire l’azione farmacologica dei farmaci analgesici (sinergia d’azione) oppure contrastarne gli effetti collaterali (ad es. i lassativi in corso di trattamento con oppioidi per contrastare la stipsi).

Sono molto utili in determinati tipi di dolore e nel controllo della componente psico-affettiva spesso alterata in questi pazienti.

I principali farmaci adiuvanti comprendono antidepressivi (es. amitriptilina, duloxetina) in grado di modulare, attenuandola, la trasmissione del dolore lungo le fibre nervose utilizzando dosaggi inferiori a quelli necessari per indurre l’azione antidepressiva; anticonvulsivanti ( es.Gabapentin, Pregabalin) impiegati nel trattamento del dolore neuropatico; miorilassanti con azione periferica (tiocolchicoside) o centrale (baclofene ciclobenzaprina) utili per il controllo degli spasmi muscolari.

Un’ultima segnalazione va riservata ai prodotti a base di cannabis e cannabinoidi che possono avere effetti positivi per il dolore neuropatico oltre che oncologico ma per i quali sono ancora necessari più ampi studi che possano dimostrare la loro reale efficacia nel trattamento del dolore cronico di diversa origine.