Malattia IgG4 correlata

Che cos’è la malattia IgG4 correlata

La malattia IgG4-correlata è una rara malattia sistemica di origine sconosciuta. Il coinvolgimento sistemico, vale a dire l’interessamento di più organi, è stato riconosciuto solo nel ventunesimo secolo. Si può dire dunque che è una malattia di nuova diagnosi. E’ associata alle immunoglobuline di classe IgG4. Normalmente questi anticorpi di classe 4 sono meno presenti nel sangue rispetto alle altre immunoglobuline IgG (1, 2, 3) e sono coinvolti nelle allergie. Nelle biopsie degli organi colpiti da questa malattia si ritrovano immunoglobuline IgG4 e plasmacellule che producono questo tipo di anticorpi. La prima descrizione è avvenuta nel 2002. Dal reperto caratteristico delle biopsie è originato il nome: malattia IgG4 correlata.

Non si tratta di un’unica malattia ma di una sindrome. Provoca infiammazione e fibrosi in vari tipi di organi. Virtualmente possono essere interessati tutti gli organi del corpo. Più frequentemente sono colpiti il pancreas, le ghiandole salivari e lacrimali, le vie biliari del fegato, la tiroide, i reni, le meningi e il tessuto retroperitoneale che circonda l’aorta addominale.

Viene spesso confusa con altre patologie reumatiche come la sindrome di Sjogren, il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi e le vasculiti ma anche con tumori solidi o linfomi.

La malattia IgG4 correlata è ancora sotto-diagnosticata perché poco conosciuta. Non è ancora nota la frequenza globale. In Giappone è stata calcolata una incidenza di 2.2 casi per 100.000 abitanti. Predilige il sesso maschile e l’età tra 50-80 anni.

A gennaio 2020 sono stati pubblicati i criteri classificativi per la malattia IgG4 correlata, frutto di un lavoro di collaborazione tra medici americani ed europei. Questo sforzo comune permette di riconoscere i casi che rientrano nei criteri ed è il primo passo per uniformare la casistica e per fare successivamente studi epidemiologici e prospettici di valutazione di efficacia delle terapie.

Cause

Il meccanismo che porta alla infiammazione e alla fibrosi dell’organo coinvolto non è noto. Si ipotizza che, in seguito allo stimolo di un antigene sconosciuto, vengano attivati linfociti T e linfociti B che vanno a concentrarsi nell’organo colpito. Questi ultimi producono immunoglobuline IgG4 e molecole che inducono infiammazione e fibrosi. In questa malattia, a differenza di altre condizioni che si associano a fibrosi degli organi, il deposito del collagene è reversibile.

Sintomi

I sintomi/segni si manifestano nell’arco di mesi o anni. La febbre in genere è assente mentre è descritta una riduzione del peso nel periodo precedente l’insorgenza delle manifestazioni dei singoli organi. Una storia di allergie viene riportata nel 30-40 % dei casi.

Le manifestazioni cliniche variano a seconda dell’organo coinvolto.

Se sono colpite le ghiandole salivari, il paziente lamenta secchezza della bocca e tumefazione delle guance come nella parotite; ridotta lacrimazione, tumefazione palpebrale o ridotti movimenti oculari se sono colpite le ghiandole lacrimali; tumefazione del collo, ipotiroidismo, sensazione di nodo alla gola o riduzione della voce se è interessata la tiroide; difficoltà di respiro, tosse, dolore toracico quando sono coinvolti polmoni, pleura o mediastino;  ittero ostruttivo se sono coinvolti i dotti biliari infiammati che vanno incontro a restringimenti e impediscono il drenaggio della bile; diarrea e malassorbimento o dolore addominale in caso di pancreatite; dolore lombare, trombosi delle vene delle gambe, colica renale, tumefazione dei testicoli se è coinvolto il tessuto retroperitoneale periaortico. Tale tessuto infatti può ostruire le vene iliache e gli ureteri che decorrono in vicinanza all’aorta addominale.  L’interessamento delle meningi si manifesta con mal di testa, paralisi dei nervi cranici o alterazioni della vista o dell’udito o con epilessia.

In alcuni casi sono colpiti più organi nello stesso tempo.

Diagnosi

La diagnosi può essere sospettata in base ai rilievi clinici e agli esami strumentali ma è definitiva solo dopo conferma istologica dell’organo biopsiato. La diagnosi istologica è inoltre necessaria per escludere altre cause quali neoplasie e altre malattie infiammatorie.

ESAMI EMATICI

In genere si osserva un lieve incremento della proteina C reattiva (PCR) e della VES.
Nel 30% dei casi gli eosinofili e le immunoglobuline di classe E sono aumentati.
Nel 60-70% dei casi le IgG4 sono elevate, soprattutto quando la malattia coinvolge più organi. Attenzione perché le IgG4 elevate nel sangue si possono trovare anche in altre condizioni quali tumori, connettiviti e vasculiti.
La positività degli ANA e degli anti-ENA specifici e la positività degli anticorpi ANCA permettono di escludere la malattia.

ESAMI STRUMENTALI

Gli esami strumentali non sono specifici e non permettono di distinguere la malattia IgG4 correlata con le neoplasie. Fa eccezione un’immagine caratteristica che si può trovare quando è colpito il pancreas. Alla TAC e alla RMN il pancreas viene descritto a forma di salsiccia circondato da un alone di tessuto ipodenso.

ESAME ISTOLOGICO

L’esame istologico è il più specifico per la diagnosi.
Le caratteristiche specifiche della malattia IgG4 correlata comprendono:
– infiltrato di cellule costituite prevalentemente da linfociti e da plasmacellule positive per IgG4 ed eosinofili
– fibrosi a forma di tappeto intrecciato
– occlusione delle venule tissutali per compressione da parte dell’infiltrato.

Trattamento

Attualmente i dati di efficacia delle terapie sono ricavati da studi retrospettivi. Nel 2015 è stata pubblicata una dichiarazione di consenso internazionale per la gestione della malattia.

La malattia IgG4 correlata deve essere trattata solo nel caso in cui è coinvolto un organo vitale.

La prima linea di trattamento prevede il cortisone perché risulta efficace sia nell’impegno del pancreas sia nelle forme extrapancreatiche.

Si utilizzano inoltre come farmaci risparmiatori di cortisone gli immunosoppressori (azatioprina, micofenolato, methotrexate, ciclofosfamide). Esperienze più recenti hanno riportato l’efficacia del rituximab, terapia biotecnologica che blocca l’attivazione dei linfociti B in plasmacellule.