Lupus eritematoso sistemico

Che cos’è il Lupus Eritematoso Sistemico

Il lupus eritematoso sistemico, abbreviato con l’acronimo LES, è una malattia autoimmune sistemica che può potenzialmente colpire tutti gli apparati dell’organismo umano.

Il termine di malattia autoimmune sistemica definisce un processo patologico su base immuno-mediata che non è soggetto ai fisiologici meccanismi di controllo dell’organismo e quindi non si autolimita, ma persiste diffondendosi a diversi organi e tessuti causandone danno. Dal momento che il motore di questo processo patologico è la risposta immunitaria e che il bersaglio di tale risposta è rappresentato dal corpo umano stesso anziché da microorganismi invasori, si parla di malattia auto-immune, ossia rivolta verso sé stessi, e sistemica, ossia che interessa diversi organi.

Le sedi più frequentemente colpite dal LES sono la cute, le mucose e le articolazioni, interessate in più del 90% dei casi, e il rene, interessato in più del 50% dei pazienti durante il corso della malattia. Dall’interessamento cutaneo proprio del LES deriva anche il nome della malattia, dal momento che, nella sua forma acuta, produce un caratteristico eritema localizzato a zigomi e dorso del naso che ricorda il manto del lupo. Altre manifestazioni cliniche piuttosto frequenti sono quelle ematologiche (anemia, leucopenia, piastrinopenia), sierositiche (pleurite, pericardite) e manifestazioni aspecifiche come la febbre e l’astenia intensa e cronica.

Accanto alle manifestazioni cliniche e con congruo anticipo rispetto all’esordio di una malattia clinicamente evidente, il LES è caratterizzato dalla presenza in circolo e nei tessuti di anticorpi diretti verso antigeni normalmente espressi nell’organismo, che vengono definiti pertanto auto-anticorpi. Se gli anticorpi protettivi sono molecole che proteggono dalle infezioni e dallo sviluppo di alcune neoplasie, gli autoanticorpi, avendo come bersaglio molecole normalmente presenti in tessuti sani, possono arrecare danno a tali tessuti.

Essendo il LES una malattia proteiforme, la diagnosi può subire ritardo. Dall’introduzione del dosaggio degli ANA, negli anni Novanta, il ritardo diagnostico è passato da circa 50 a circa 5 mesi dall’esordio clinico della malattia, tuttavia la latenza può essere più ampia e dipende ancora da molti fattori, inclusa la specificità delle manifestazioni cliniche e l’esperienza del medico.


Chi è colpito dal LES?

Il LES è una malattia a predominante espressione femminile, con un rapporto femmine:maschi di 9:1 durante l’età fertile. Tale rapporto si riduce in età prepuberale o post-menopausale, dove è di circa 2:1, sottolineando l’importanza dei fattori ormonali nello sviluppo della malattia.

L’epidemiologia del LES varia molto nelle diverse regioni geografiche e con le diverse etnie. In Europa la prevalenza è di circa 40 casi per 100.000 abitanti e l’incidenza annuale stimata è di 2-7 casi ogni 100.000 persone.

L’etnia è un fattore di rischio per lo sviluppo e la severità delle manifestazioni. In particolare, la malattia è più grave nei soggetti di etnia black e ispanici, mentre è solitamente più lieve nei soggetti asiatici. I pazienti caucasici presentano spesso un fenotipo di gravità intermedia.

Cause

La patogenesi del LES non è ancora stata chiarita completamente, tuttavia le acquisizioni scientifiche degli ultimi anni hanno fatto luce su molti aspetti prima sconosciuti. E’ acclarato che il LES sia il risultato di diverse concause, ambientali e genetiche, la cui sinergia risulta in una malattia clinicamente evidente. E’ infatti indispensabile un substrato genetico su cui si instaurano i cosiddetti trigger, o fattori scatenanti, che danno inizio a una catena di reazioni immunitarie che successivamente si rendono autonome dallo stimolo che le ha generate, dando luogo a un processo infiammatorio cronico.

Autoimmunità

Come sopra descritto, l’autoimmunità è il meccanismo per cui una risposta mediata dal sistema immunitario, anziché essere diretta contro microrganismi esterni o altri stimoli di pericolo, colpisce gli organi e i tessuti sani dell’organismo ospite, causandone danno.

Nel LES, lo stigma più esplicito dell’autoimmunità è rappresentato dall’abbondanza di autoanticorpi che si ritrovano in circolo e anche nei tessuti colpiti. Nel LES sono state descritte centinaia di specificità autoanticorpali, tuttavia quelle meglio caratterizzate e utilizzate per la diagnosi sono gli anticorpi antinucleo (ANA) con le rispettive sotto-specificità ossia gli anticorpi anti-DNA e gli anticorpi diretti contro altri antigeni del nucleo o del citoplasma cellulare, conosciuti come anti-ENA (antigeni nucleari estraibili). Di questi fanno parte numerose specificità come anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-U1RNP che possono essere ritrovati in circolo per molti anni, indipendentemente dal decorso clinico della malattia.

In circa il 30-40% dei casi, nei pazienti con LES possono essere rintracciati gli anticorpi anti-fosfolipidi, la cui presenza nella maggior parte dei casi non si associa a manifestazioni cliniche gravi.

Di tutti gli anticorpi descritti nel LES, solo alcuni sembrano in grado di provocare direttamente danno, mentre gli altri, pur se presenti, sarebbero un “marker” di autoimmunità, ossia sono la spia di una risposta immunitaria molto accesa ma non sono in grado di causare danno tissutale diretto.

Fattori genetici e ormonali

Per sviluppare il LES è ormai riconosciuto il ruolo di un substrato genetico predisponente. Il LES, tranne eccezioni molto rare, non è una malattia ereditaria, ma una malattia poligenica, ovvero che richiede il contributo di molti diverse varianti genetiche, definite alleli. E’ necessaria la combinazione di molti alleli di rischio per delineare la predisposizione necessaria allo sviluppo della malattia. Tra i soggetti con un assetto genetico predisponente, solo una minoranza svilupperà la malattia, ma ad oggi questo non è prevedibile con certezza a priori.

Il contributo dei singoli alleli è piccolo, ed è la loro particolare combinazione a conferire suscettibilità alla malattia.

I geni per cui è stato descritto un ruolo nel LES comprendono geni HLA (human leukocyte antigen), che sono geni coinvolti nella risposta immunitaria adattativa, e geni non-HLA. Tra i geni HLA le varianti di HLA-DR3 e DR15 sono quelle a maggior rischio. Tra i geni non-HLA, particolare rilevanza sembrano rivestire i geni coinvolti nelle vie di segnalazione dell’interferone, che risultano attivate in maniera abnorme in molti pazienti con LES. Altri geni comprendono quelli coinvolti nelle vie di segnalazione della risposta immunitaria innata, nell’attivazione dei linfociti e nella clearance dei corpi apoptotici e degli immunocomplessi. Va menzionato che alcuni dei geni che conferiscono suscettibilità al LES sono localizzati nel cromosoma X, potendo quindi concorrere alla maggiore predisposizione del sesso femminile nello sviluppo della malattia.

L’effetto degli estrogeni sull’attivazione immunitaria è complesso; in estrema sintesi, questi ormoni esaltano la risposta del sistema immunitario agendo su diversi tipi cellulari, contribuendo alla significativa incidenza della malattia nel sesso femminile in età fertile e al rischio di riacutizzazione durante la gravidanza.

Fattori scatenanti

Come menzionato, il LES si sviluppa per la combinazione sinergica di fattori genetici e ambientali che inducono la malattia, i cosiddetti fattori trigger.

Nessun fattore ambientale preso singolarmente può indurre il LES; anche in questo caso deve innescare una serie di reazioni a catena.

Tra i fattori trigger maggiormente riconosciuti, un ruolo importante è rivestito dalle infezioni, in particolare virali e in particolare da virus appartenenti alla famiglia degli herpesvirus come EBV e CMV. I virus possono, da un lato, innescare una risposta immunitaria incontrollata e, dall’altro, esporre sulla loro superficie e sulla superficie delle cellule infettate alcune particolari molecole, che assomigliano molto a quelle normalmente espresse nei tessuti sani, evocando pertanto una reazione crociata che può indurre danno al tessuto, erroneamente “scambiato” dal sistema immunitario per invasore.

Altri trigger includono la luce solare e il fumo di sigaretta, in particolare per il lupus cutaneo, in quanto sia i raggi UV che i radicali indotti dal fumo possono modificare la struttura cellulare, fornendo quindi un ulteriore stimolo per l’anomalo riconoscimento da parte del sistema immunitario.

Esiste infine un particolare sottotipo di LES, detto lupus da farmaci, abbastanza raro, che è un insieme di manifestazioni cliniche suggestive per lupus evocate dall’assunzione di alcuni farmaci, come idralazina, procainamide, isoniazide.

Sintomi

Il quadro clinico del LES, data la sua natura sistemica, è tipicamente molto eterogeneo. Tra i distretti più colpiti vi sono le articolazioni, con rigidità mattutina prolungata e artralgie infiammatorie, tenosinovite fino a quadri di artrite franca soprattutto a carico delle piccole articolazioni delle mani, sebbene articolazioni più grandi, come il ginocchio, possano essere colpite ugualmente. L’artropatia di Jaccoud è un quadro tipico del LES, dovuto all’interessamento soprattutto delle strutture tendinee periarticolari che causano deformità riducibili alle dita. L’artrite nel LES è descritta spesso come manifestazione lieve, tuttavia la presenza di erosioni ossee è ormai accertata, anche nell’artropatia di Jaccoud; inoltre, una minoranza di pazienti con LES soffre di una forma di artrite più grave e più erosiva, simile all’artrite reumatoide.

A carico della cute frequentemente si sviluppa un eritema che coinvolge le guance e il dorso del naso, assumendo il tipico aspetto “ a farfalla”, nonché altre lesioni eritematose progressivamente infiltranti, che danno luogo a quadri di lupus subacuto. Il palato duro è sede di lesioni eritematose, spesso asintomatiche fino alla fase ulcerativa.  Il lupus cutaneo cronico, che lascia esiti e depigmentazione, è una malattia cutanea, che quasi mai evolve in forma sistemica.

Tra gli interessamenti d’organo più frequenti vi è quello renale, che in molti casi è asintomatico e rilevabile dall’analisi delle urine, dove si riscontrano perdita di proteine (proteinuria) e/o presenza di sangue, in assenza di altre cause.

L’interessamento delle sierose può dare quadri di pleurite e pericardite abbastanza frequenti, che possono manifestarsi con mancanza di respiro e dolore toracico esacerbato dall’inspirio e dai cambi di posizione.

Sintomi comuni e aspecifici sono l’astenia intensa e la febbricola, o l’alopecia.


Focus on: nefrite lupica

La nefrite, o glomerulonefrite, lupica definisce l’infiammazione delle strutture che compongono il filtro renale (glomeruli ma anche tubuli) ed è una delle manifestazioni più frequenti e potenzialmente più pericolose della malattia. Il quadro clinico può essere sfumato, dando luogo solamente ad alterazioni urinarie asintomatiche (proteinuria, ematuria, presenza di cilindri eritrocitari) che possono indurre a trascurare l’infiammazione renale sottostante. E’ possibile d’altra parte che la nefrite si presenti con quadri clinicamente molto evidenti, ossia la sindrome nefritica (ematuria e ipertensione), la sindrome nefrosica (proteinuria abbondante ed edemi) fino all’insufficienza renale rapidamente progressiva. Negli ultimi decenni, grazie a una diagnosi sempre più precoce unita a una sorveglianza stretta del paziente, i quadri di presentazione sono in maggioranza lievi o moderati; va tuttavia menzionato che la presentazione clinica non correla in maniera assoluta con il quadro istologico (alla biopsia), e dunque una presentazione clinica lieve non va ritenuta sinonimo di malattia lieve; la nefrite richiede infatti una diagnosi e un trattamento precisi, precoci e adeguati.

Diagnosi

Non vi è un unico esame che possa stabilire la diagnosi di LES, che viene posta da un medico esperto attraverso una sintesi di elementi clinici e di laboratorio.

La visita medica è l’approccio diretto al paziente; l’esame obiettivo può rivelare manifestazioni cliniche suggestive di LES che vanno inserite nel contesto generale.

E’ importante l’anamnesi. Sebbene il LES non sia una malattia ereditaria, non è infrequente che nella stessa famiglia, comprendendo anche le generazioni precedenti fino a genitori e nonni, possano riscontrarsi altre malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide o la tiroidite autoimmune.

Alla luce di elementi clinici (segni e sintomi riportati dal paziente e/o riscontrabili alla visita) e anamnestici di sospetto, il medico propone l’esecuzione di alcuni esami di laboratorio. Tra essi, vi sono esami ematochimici di routine che possono rivelare una lieve anemia o un calo di globuli bianchi e piastrine, così come un aumento delle gamma globuline; tra gli esami dell’autoimmunità, particolare importanza rivestono gli ANA e le specificità anticorpali a essi legate, come gli anti-DNA, nonché il dosaggio delle frazioni del complemento. Alterazioni a carico di questi esami, unitamente a un quadro clinico compatibile, indirizzano verso la diagnosi.

E’ molto importante che gli esami di laboratorio, e in particolare il test degli ANA, vengano eseguiti alla luce di un sospetto clinico, diventando strumento per avvalorare la diagnosi e non per formularla tout court. Infatti, nessuno di questi esami da solo è sufficiente per definire un quadro di LES. Il riscontro di ANA in soggetti asintomatici che non svilupperanno mai una malattia autoimmune è stimato dal 10 fino al 40%, in base alle tecniche utilizzate e al titolo anticorpale considerato. Questa percentuale può essere anche piu’ elevata nei familiari di pazienti con LES, senza per questo preludere allo sviluppo una malattia autoimmune. Questo significa che la presenza di ANA non definisce di per sé soggetti a rischio di LES, e non va eseguito come strumento di screening in persone asintomatiche. In particolare, non vi è indicazione a eseguirlo in parenti di primo o secondo grado (figli, fratelli) di pazienti con LES, in assenza di sintomi.

Una specifica a parte va fatta per l’esecuzione della biopsia renale in pazienti con sospetta glomerulonefrite lupica. La biopsia renale è indispensabile in questi casi non solo a confermare la diagnosi, alla luce delle tipiche alterazioni istologiche, ma anche a specificare il grado di infiammazione, e quindi la gravità, delle lesioni renali, che molto spesso non è definibile dalle sole analisi del sangue o delle urine. Di conseguenza, sulla base della biopsia possono venire intraprese terapie più o meno aggressive e mirate alla risoluzione dell’infiammazione glomerulare. L’esecuzione della biopsia renale in pazienti con LES è consigliata dalle raccomandazioni internazionali in presenza di una proteinuria >0.5 grammi al giorno in almeno due rilevazioni, specialmente se accompagnata da globuli rossi o altri segni di infiammazione nelle urine.

Trattamento

La terapia del LES si compone di un approccio farmacologico volto al controllo dell’attività della malattia e della cura delle comorbidità.

Farmaci

La terapia standard del LES comprende cortisone e antimalarici, cui si aggiungono gli immunosoppressori tradizionali e i farmaci biotecnologici. La necessità di aggiungere un immunosoppressore alla terapia iniziale con cortisone e antimalarici sussiste in caso di manifestazioni potenzialmente gravi (glomerulonefrite, vasculite, interessamento del sistema nervoso, anemia grave, piastrinopenia grave) o in presenza di manifestazioni lievi ma refrattarie, ossia che non migliorano con la prima linea (anemia e piastrinopenia persistenti, rash cutanei, artrite).

Tra gli antimalarici, quello più usato in Italia è l’idrossiclorochina, che ha importanti capacità immunomodulanti ed è raccomandato in tutti i pazienti con LES, a meno di controindicazioni assolute (retinopatia da accumulo, insufficienza renale grave, trattamento con tamoxifene), con controllo oculistico regolare.

Tra gli immunosoppressori tradizionali vanno menzionati il micofenolato e l’azatioprina, che sono molto usati per la cura di diverse manifestazioni della malattia. Il micofenolato negli ultimi anni ha soppiantato quasi completamente la ciclofosfamide nella terapia di induzione della glomerulonefrite lupica, con l’eccezione dei quadri più aggressivi. Da alcuni anni, per la glomerulonefrite lupica refrattaria viene proposta la terapia aggiuntiva con tacrolimus, che ha un effetto anti-infiammatorio e protettivo sulla struttura del glomerulo renale.

Tra i farmaci biotecnologici, una menzione speciale va riservata a belimumab, inibitore selettivo delle cellule B, che è il primo farmaco approvato specificamente per la terapia del LES negli ultimi 60 anni. Le ultime raccomandazioni internazionali sottolineano come belimumab possa essere usato in pazienti che non presentino una risposta soddisfacente già alla prima linea di terapia standard, ovvero cortisone e idrossiclorochina. Numerosi studi, anche real-life, hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di belimumab, in particolare in caso di manifestazioni muco-cutanee acute e articolari.

Un altro farmaco biotecnologico importante nella terapia del LES è il rituximab, che, pur non avendo indicazione specifica per la malattia, è raccomandato dagli esperti come terapia di seconda linea in caso di manifestazioni gravi e/o refrattarie (glomerulonefrite, anemia emolitica).

Vi sono molti farmaci in fase di studio nel LES; tra essi spiccano gli inibitori di alcune citochine, gli inibitori delle molecole JAK e del recettore dell’interferone.

Nell’approccio farmacologico al paziente con LES il medico deve avere come primo obiettivo quello di controllare l’attività della malattia; una volta stabilizzata la risposta clinica, preferibilmente avendo mantenuto la remissione per un tempo congruo, va intrapresa una graduale e cauta riduzione della terapia, specialmente cortisonica, dal momento che l’uso protratto del cortisone si può associare a effetti collaterali.

Focus on: nefrite lupica

La terapia della nefrite lupica prevede una fase detta di “induzione”, in cui si utilizzano alte dosi di cortisone e immunosoppressori al fine di indurre una rapida risoluzione dell’infiammazione, seguita da una più prolungata fase di mantenimento. Le raccomandazioni internazionali indicano per la fase di induzione l’utilizzo di micofenolato o, nei casi più gravi o non responsivi, la ciclofosfamide o il rituximab. La fase di induzione dura circa 6 mesi, dopo i quali la risposta viene consolidata continuando il micofenolato (o l’azatioprina). La durata della fase di mantenimento suggerita dagli esperti è di almeno 3-4 anni.

Terapia non farmacologica

La terapia non farmacologica dei pazienti con LES sarà oggetto di prossime raccomandazioni internazionali. Attualmente, ci si riferisce alla cura e alla prevenzione delle comorbidità, delle infezioni e al corretto screening tumorale.

L’utilizzo cronico del cortisone può purtroppo contribuire all’instaurarsi di comorbidità metaboliche, come diabete, ipertensione, dislipidemia, osteoporosi. Vi è indicazione al controllo della pressione arteriosa, alla cessazione del fumo di sigaretta sia per i danni diretti sia per la sua capacità di riaccendere la malattia (v. sopra) ed è raccomandato che i pazienti, soprattutto se donne, assumano vitamina D e svolgano attività fisica sia aerobica sia mirata al rinforzo della massa ossea, sottoponendosi a periodico monitoraggio con densitometria.

Lo screening tumorale è raccomandato per età, con particolare attenzione al papillomavirus nelle donne in età fertile.

Il tema delle vaccinazioni in pazienti con malattie autoimmuni è da sempre dibattuto, a causa della descritta relazione tra vaccinazione e riacutizzazione della malattia. In realtà, nella grande maggioranza dei casi riportati non è stato provato alcun nesso di causa certo. E’ stata dimostrata invece la sicurezza e l’efficacia delle vaccinazioni anti-influenzale e anti-pneumococcica, che sono incluse nelle raccomandazioni vaccinali dei pazienti con LES, e vi sono sempre maggiori dati a sostegno della sicurezza della vaccinazione anti-HPV, che viene raccomandato nelle pazienti più giovani, preferibilmente in un momento in cui la malattia non sia attiva.


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