Connettivite mista

Che cos’è la connettivite mista

La connettivite mista o malattia mista del tessuto connettivo è una malattia autoimmune sistemica cronica caratterizzata dalla presenza contemporanea di manifestazioni cliniche di più di una patologia autoimmune, in particolare del lupus eritematoso sistemico (LES), della sclerodermia, della polidermatomiosite e dell’artrite reumatoide. Si tratta della più frequente e nota tra le connettiviti da sovrapposizione; fu descritta per la prima volta da Sharp nel 1972 (denominata per questo anche “sindrome di Sharp”).

Essa si associata alla presenza di un marker sierologico, l’anticorpo anti-U1RNP, patognomonico, perché presente nel 100% dei casi, generalmente ad alto titolo.

Chi è colpito dalla connettivite mista?
La connettivite mista è una malattia relativamente rara con una prevalenza stimata di circa 10 casi su 100.000 abitanti.

E’ una malattia presente in tutto il mondo ed in tutti i gruppi etnici, che colpisce quasi esclusivamente il sesso femminile, con un rapporto femmine:maschi  di circa 9:1 ed esordisce abitualmente tra la II e la IV decade di vita, anche se può interessare soggetti in età pediatrica o persone più anziane.

Cause

Come per le altre connettiviti la sua eziologia non è ancora completamente nota, ma è ampiamente condivisa l’ipotesi di un’origine multifattoriale a cui contribuiscono fattori predisponenti (in particolare l’assetto genetico e quello ormonale) e fattori scatenanti.

Per quanto riguarda i primi è stata descritta l’associazione con geni specifici coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria; tra questi i più studiati sono quelli che codificano per le cosiddette molecole HLA (descritta l’associazione con l’HLA DR4 e Dw4).

Tra i fattori scatenanti intervengono diversi stimoli ambientali (agenti infettivi, esposizione a sostanze tossiche, raggi UV) che in un soggetto predisposto danno vita ad una attivazione del sistema immunitario e ad una risposta incontrollata rivolta verso l’individuo stesso che dà origine ad un processo infiammatorio che persiste nel tempo.

Sintomi

L’espressione  clinica della connettivite mista è estremamente polimorfa, potendosi riscontrare una notevole varietà di sintomi e manifestazioni che possono comparire contemporaneamente o in periodi diversi, talvolta anche a distanza di anni. Molti pazienti tendono a presentare all’esordio segni e sintomi compatibili con una diagnosi di connettivite indifferenziata.

Le manifestazione cliniche più frequenti sono il fenomeno di Raynaud, presente in più del 90 % dei casi, l’edema delle dita delle mani che conferisce loro l’aspetto “a salsicciotto” e l’artrite.

Il fenomeno di Raynaud, comune a molte connettiviti, è il reperto clinico più costante, è solitamente presente sin dall’inizio della malattia ma può precedere le altre manifestazioni anche di anni; esso dipende da un vasospasmo delle arteriole delle dita, che provoca un marcato pallore, seguito dalla dilatazione venulare con cianosi e quindi dalla comparsa di un colorito rosso cupo. Coinvolge soprattutto le estremità degli arti superiori ed inferiori e può interessare parte di un dito, più dita, l’intera mano o i piedi; può inoltre manifestarsi, anche se meno frequentemente a livello del naso, delle orecchie e della zona periorale.

Tale fenomeno è scatenato dall’esposizione al freddo o da stress emozionali, può accompagnarsi a parestesie, prurito e più raramente, nei casi più gravi, a lesioni di tipo ischemico come ulcere e gangrena.

La alterazioni della cute delle mani, ispessita e tumefatta specie nelle prime fasi della malattia (quadro delle “dita a salsicciotto”) possono evolvere verso la sclerodattilia (dita sottili, cute ispessita ed ipoelastica, che rende difficoltoso il movimento). Si possono inoltre osservare le teleangectasie (dilatazioni dei vasi superficiali con aspetto reticolare, di colorito rosso vivo) che compaiono solitamente a livello del volto o dei polpastrelli delle dita delle mani e la calcinosi (dovuta ad un accumulo di sali di calcio nel sottocute) che interessa più spesso le mani, i gomiti e le ginocchia.

In alcuni casi l’interessamento muco-cutaneo assomiglia a quello dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico; possono essere presenti infatti l’eritema a farfalla al volto (detto anche rash malare), la perdita di capelli (alopecia), la fotosensibilità (che è una reazione anomala della cute all’esposizione solare) e le ulcere del cavo orale solitamente non dolenti.  Altri soggetti possono presentare le manifestazioni cutanee tipiche della dermatomiosite: il rash eliotropo, che è il colorito lilla delle palpebre e le papule di Gottron che sono delle chiazze eritematose localizzate a livello delle nocche delle dita. Vi può essere inoltre una vasculite a carico dei piccoli vasi che si configura clinicamente come porpora palpabile.

Per quanto riguarda le manifestazioni dell’apparato muscolo-scheletrico il paziente può lamentare solamente dolore articolare (artralgie) o presentare un quadro di infiammazione delle articolazioni (artrite), che solitamente è una poliartrite non deformante, che interessa i polsi e le mani, assomiglia a quella del LES, ma è più persistente; in casi più rari invece può manifestarsi come artrite erosiva ed assomigliare quindi all’artrite reumatoide.

Il  coinvolgimento muscolare va dal semplice dolore (mialgia), alla debolezza muscolare, con perdita della forza talora ingravescente,  che interessa soprattutto la muscolatura prossimale degli arti ed i cingoli scapolare e pelvico ed è legata ad un processo infiammatorio a carico del muscolo stesso (miosite).

Particolarmente frequente è l’interessamento dell’apparato respiratorio (descritto nell’85 % dei pazienti in alcune casistiche) caratterizzato dalla pleurite, dall’interstiziopatia polmonare (che è quasi sempre bilaterale e che può evolvere verso un quadro di fibrosi associata ad insufficienza respiratoria) e dall’ipertensione polmonare, che riveste un particolare significato per quanto riguarda la prognosi della malattia.

L’impegno a carico  dell’apparato gastro-intestinale, non infrequente, si manifesta con la disfagia, cioè con la difficoltà a deglutire secondaria al rallentamento del transito del cibo, legata ad un’alterazione della motilità esofagea (peraltro spesso presente anche nei pazienti asintomatici) e con i sintomi legati al reflusso gastroesofageo (eruttazioni acide, bruciore); vi possono essere inoltre disturbi intestinali con alterazioni dell’alvo (stipsi, diarrea), comunque più rari.

Il coinvolgimento del cuore è descritto in circa il 30 % dei casi ed è solitamente caratterizzato da una pericardite; più rara la miocardite.

L’impegno renale è riportato in circa il 20 % dei pazienti; sono stati descritti casi di glomerulonefrite membranosa.

Dal punto di vista neurologico le manifestazioni più comuni sono la nevralgia del trigemino e la sindrome del tunnel carpale; frequente è la cefalea vasomotoria; quadri più gravi come la meningite e l’encefalite sono invece di raro riscontro.

La sindrome sicca, caratterizzata da una ridotta secrezione salivare e lacrimale responsabile della secchezza agli occhi ed in bocca (xeroftalmia e xerostomia) è presente in circa la metà dei pazienti.

Diagnosi

La diagnosi di connettivite mista specie all’inizio non è sempre facile, soprattutto di fronte a manifestazioni aspecifiche o comuni ad altre patologie autoimmuni. Nel corso del tempo sono stati proposti diversi criteri classificativi, che vengono di fatto utilizzati spesso dagli specialisti a scopo diagnostico.

Tale diagnosi dev’essere formulata infatti da un medico esperto dopo un’attenta valutazione, che deve comprendere l’anamnesi (cioè quanto viene riferito dal soggetto in merito alla sua storia clinica) e l’esame obiettivo, sulla base dei quali si deciderà di sottoporre il paziente ad una serie di indagini laboratoristiche e strumentali, il cui esito potrà o meno avvalorare l’ipotesi diagnostica iniziale.

Esami di laboratorio

I pazienti affetti da connettivite mista presentano una positività degli anticorpi anti-nucleo (ANA) ed in particolare degli anti-U1 RNP (si tratta di anticorpi diretti verso piccole ribonucleoproteine appartenenti agli antigeni nucleari estraibili, gli ENA) che rappresentano il marker sierologico della malattia e sono presenti solitamente a titolo elevato.

Le alterazioni ematochimiche più frequenti sono la leucopenia, la piastrinopenia  e l’anemia che si evidenziano all’emocromo, l’incremento della VES, l’ipergammaglobulinemia policlonale, l’aumento delle IgG e la positività del fattore reumatoide.

In presenza di un convolgimento infiammatorio del muscolo si potrà riscontrare un aumento degli enzimi muscolari, in particolare della creatin-kinasi (CK).

Nel sospetto di un impegno renale, anche se raro, si  valuteranno la creatinina e l’esame urine.

Indagini strumentali

Sulla base del quadro clinico si dovranno eseguire alcune indagini strumentali allo scopo di valutare un eventuale impegno d’organo che, una volta documentato, dovrà essere monitorato nel tempo.

La radiografia del torace, la TC polmonare ad alta risoluzione e le prove di funzionalità respiratoria con la diffusione del CO servono a valutare l’esistenza di un coinvolgimento dell’apparato respiratorio (pleurite, interstiziopatia, insufficienza respiratoria).

L’ecocardiogramma deve essere eseguito nei pazienti in cui si sospetta un quadro di ipertensione polmonare, diagnosi che dovrà essere confermata con il cateterismo cardiaco destro.

L’EMG (elettromiografia) indaga il coinvolgimento del muscolo che può essere approfondito anche con ulteriori indagini (risonanza magnetica, biopsia muscolare)

L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) e la manometria esofagea vanno eseguite nel sospetto clinico di un disturbo della motilità dell’esofago

La capillaroscopia è un esame non invasivo che serve a valutare le alterazioni del microcircolo a livello dei capillari periungueali nei soggetti che presentano il fenomeno di Raynaud.

Una volta formulata la diagnosi di connettivite mista è fondamentale che il paziente esegua regolari controlli (visite ambulatoriali ed esami) con una frequenza che verrà stabilita dallo Specialista, trattandosi di una malattia cronica il cui quadro clinico può cambiare nel tempo, con l’obiettivo di evidenziare  e trattare tempestivamente ed in modo appropriato le forme di “più severe” di malattia, migliorandone se possibile la prognosi.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per la connettivite mista; la terapia si basa sulle manifestazioni cliniche della malattia  e ricalca a grandi linee quella delle altre forme di connettivite ad essa correlate. Esso varia a seconda della gravità del quadro e del tipo di coinvolgimento d’organo.

Le forme “lievi” di malattia sono adeguatamente controllate con analgesici, FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) o basse dosi di steroidi.

I farmaci antimalarici (idrossiclorochina e clorochina) che hanno un’azione immunomodulante sono utilizzati nei pazienti con artralgie o artrite oppure in presenza di manifestazioni cutanee.

Il controllo del fenomeno di Raynaud, si avvale delle misure di prevenzione, che consistono nell’evitare l’esposizione alle basse temperature, nell’uso di guanti e calzature che mantengano mani e piedi a temperature costanti e nell’ astensione dal fumo di sigaretta; se tali misure sono insufficienti si deve ricorrere all’intervento farmacologico. Un farmaco molto utilizzato è la nifedipina, un calcio-antagonista che ha un’azione vasodilatatrice. Nei casi più gravi è necessario sottoporre il paziente a cicli di terapia infusiva con analoghi delle prostaglandine.

Le manifestazioni di tipo sierositico (pleurite e pericardite) e la miosite richiedono l’uso di steroide come il prednisone che va utilizzato in questi casi a dosaggi medio-alti (0.25-1 mg/Kg al giorno).

Per evitare gli effetti collaterali dello steroide (soprattutto se deve essere assunto per lungo tempo ed a dosi elevate) si inseriscono in terapia gli immunosoppressori,  definiti anche farmaci “risparmiatori di steroide” (methotrexate, ciclosporina, azatioprina e micofenolato). Il methotrexate in particolare viene utilizzato nei pazienti con artrite o miosite.

L’interstiziopatia polmonare, che è una delle manifestazioni più gravi della connettivite mista, richiede l’utilizzo della terapia steroidea in associazione con immunosoppressori come la ciclofosfamide, il micofenolato e l’azatioprina.

Il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, che è un’importante causa di mortalità nei pazienti e come tale deve essere precocemente diagnosticata e trattata, si avvale dell’utilizzo di farmaci specifici, quali gli antagonisti del recettore dell’endotelina (bosentan, ambrisentan e macitentan), gli inibitori della 5-fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil) ed i prostanoidi.

In casi selezionati (pazienti con artrite, miosite, anemia emolitica o trombocitopenia, non responsive alle altre terapie) può essere preso in considerazione l’utilizzo del rituximab, farmaco biotecnologico, che è un anticorpo monoclonale diretto verso una proteina espressa sulla superficie dei linfociti B.

Particolare attenzione va infine riservata al trattamento delle comorbidità spesso legate all’uso cronico della terapia steroidea: osteoporosi, diabete mellito, ipertensione arteriosa, dislipidemia.