Osteoporosi / Osteomalacia

Cause

Vengono definite primitive le forme di osteoporosi che compaiono dopo la menopausa (postmenopausale) o comunque con l’invecchiamento (senile).  Le Osteoporosi secondarie sono quelle determinate da diverse patologie e/o dall’uso cronico di alcuni farmaci.

Sintomi

I siti di frattura più tipici dell’osteoporosi sono a carico dei corpi vertebrali (ed in particolare del tratto lombare), del femore (collo del femore) e del radio distale (polso). Tuttavia, è fondamentale ricordare come, fino al momento della frattura, l’osteoporosi non dia segni clinici di sé, ed in particolare non sia causa di dolore, tanto che la malattia viene spesso definita “ladra silenziosa”

Diagnosi

La densitometria ossea (DEXA) (spesso anche chiamata MOC) consente di misurare in modo abbastanza accurato e preciso la massa ossea ed in particolare la sua densità minerale, responsabile della resistenza alle fratture. Sono inoltre necessari esami di laboratorio ematochimici che valutino il metabolismo osseo per poter capire che tipo di osteoporosi sia presente (primitiva o secondaria)

Il rischio di frattura di un soggetto dipende sia dallo stato dell’osso (valutato con DEXA) che dalla presenza di eventuali altri fattori di rischio (vedi tabella 1).

Tabella 1: principali fattori di rischio di frattura osteoporotica

Va tenuto conto che spesso i soggetti si fratturano in seguito a banali cadute (dalla propria altezza) e quindi è fondamentale valutare nei soggetti anche “il rischio di caduta” (Tabella 2) per poter eliminare o almeno ridurre questa eventualità.

Tabella 2: principali fattori di rischio di caduta

Sono disponibili dei calcolatori del rischio individuale di frattura che prendono in considerazione molti dei parametri sopra citati nelle tabelle , li integrano con il dato densitometrico per poi restituire una stima del rischio di frattura nei successivi 5 o 10 anni.

Il primo di questi sistemi è di origine anglosassone (FRAX). In Italia è stato sviluppato l’algoritmo DEFRA che stima il rischio di fratture osteoporotiche a10 anni e che facilita la scelta della terapia mirata per il singolo paziente.

I principali fattori di rischio

• Densità minerale ossea: L’avere una densità minerale ossea (detta BMD dall’inglese: Bone Mineral Density)   ridotta è il più un importante fattore di rischio di frattura. La BMD di un soggetto dipende sia dal picco di massa ossea raggiunto all’apice dello sviluppo (quindi dopo la pubertà) che dall’entità della successiva perdita ossea correlata a menopausa e/o invecchiamento (osteoporosi primarie) o ad altre cause (osteoporosi secondarie).

Questi due determinati la massa ossea sono influenzati da fattori genetici, nutrizionali, abitudini di vita, malattie coesistenti e varie terapie farmacologiche. Il picco di massa ossea è in gran parte determinato geneticamente ma fattori alimentari, endocrini e l’esercizio fisico possono comunque interferire in maniera rilevante.

• Età: La frequenza di fratture osteoporotiche aumenta esponenzialmente con l’età. Il rischio di frattura correlato all’avanzare dell’età è solo parzialmente spiegato dalla riduzione della densità minerale ossea valutata con la DEXA, ma dipende anche da altri fattori, quali alterazioni qualitative della struttura ossea, aumento della frequenza di cadute e rallentamento delle risposte protettive in caso di inciampo. Per questo motivo uno stesso valore densitometrico ha un significato diverso alle differenti età e a parità di BMD: il rischio di frattura è più elevato negli anziani rispetto ai giovani.
• Pregresse fratture Una pregressa frattura da fragilità (= da trauma inefficiente) è forse il più importante fattore di rischio per ulteriori fratture in entrambi i sessi.
• Familiarità La familiarità per fratture influenza il rischio di frattura in modo indipendente dalla BMD. In particolare la familiarità per fratture di femore nei genitori aumenta significativamente soprattutto il rischio di fratture del femore e, anche se in misura minore, di tutte le fratture osteoporotiche
• Comorbidità (altre patologie) Numerose condizioni patologiche (Tabella 3) si associano a un aumento del rischio di frattura.

Tabella 3: Condizioni patologiche associate ad osteoporosi secondaria

Terapie farmacologiche: diversi sono i farmaci per cui è stato descritto un aumento del rischio di osteoporosi/frattura. I più noti sono certamente il cortisone ed i farmaci anti-ormonali che si utilizzano in diverse terapie oncologiche per la mammella o la prostata, ma ve ne sono molti di più.

Tabella 4: Farmaci con azione negativa sulla salute ossea

DIAGNOSI STRUMENTALE DI OSTEOPOROSI: la Densitometria ossea (o MOC):
La massa ossea in termini di densità scheletrica (BMD) può essere valutata con varie tecniche genericamente definibili come densitometria ossea (o mineralometria ossea computerizzata, MOC). L’indagine densitometrica consente oggi di misurare, in modo abbastanza accurato e preciso, la massa ossea e rimane il miglior predittore del rischio di fratture osteoporotiche. La refertazione densitometrica si basa sul confronto del valore di BMD del soggetto esaminato (espresso in deviazioni standard), ed il valore medio di BMD di giovani adulte sane (picco di massa ossea, intorno ai 25 anni) (T-score). Valori di T-score inferiori alle -2,5 DS evidenziano un quadro di osteoporosi.

Il valore di BMD può anche essere espresso in raffronto al valore medio di soggetti di pari età e sesso (Z-score) per capire quanto l’eventuale paziente è lontano dai valori attesi in base all’età ed al sesso.

Indicazioni per L’indagine Densitometrica

L’indagine densitometrica è raccomandata

– nelle donne oltre i 65 anni e nei maschi oltre i 70 anni di età;

– a qualsiasi età in presenza di pregresse fratture da fragilità, di riscontro radiologico di osteoporosi o di fattori di rischio maggiori per osteoporosi (uso di farmaci osteopenizzanti o malattie associate ad osteoporosi: Tabelle 3-4);

– nella donna in menopausa o nell’uomo di oltre 60 anni in presenza di specifici fattori di rischio (menopausa prima dei 45 anni o periodi di amenorrea premenopausale >6 mesi, inadeguato introito di calcio con la dieta o condizioni di rischio per ipovitaminosi D, periodi prolungati di immobilizzazione, fumo, abuso di alcool, magrezza, familiarità).

 Tecniche di valutazione della densità ossea

– La DXA è attualmente la tecnica di elezione per la valutazione della massa ossea, e consente la diagnosi di osteoporosi, la predizione del rischio di frattura ed il monitoraggio. È una tecnica che prevede una ridotta esposizione ai raggi X e che fornisce una valutazione della densità ossea per unità di superficie (g/cm² di segmento osseo): la cosiddetta BMD. La BMD è fortemente correlata con il rischio di frattura. Infatti per ogni riduzione di circa il  10%,  il rischio di fratture osteoporotiche aumenta di 1,5-3 volte. I siti valutabili con questa tecnica sono la colonna lombare, il femore ed il polso.  L’esame è utile sia per la diagnosi che per il follow-up con controlli che devono essere distanziati di almeno 18 mesi, per poter fornire informazioni rilevanti dal punto di vista pratico e clinico.

– Tomografica computerizzata quantitativa (QCT) La tomografica computerizzata quantitativa (QCT, quantitative computerized tomography) consente di misurare sia a livello delle vertebre che a livello femorale la BMD volumetrica (g/cm3 ). É una nuova metodica ancora poco diffusa nella pratica clinica perchè comporta una elevata esposizione alle radiazioni e quindi scarsamente utilizzabile nei controlli periodici.

– REMS (Radiofrequancy Echographic Multi Spectrometry):  basata sull’elaborazione automatica dei segnali grezzi non filtrati ottenuti con un’ecografia a livello dello colonna lombare e/o del collo femorale. Questa metodica nuova è in importante ascesa e verosimilmente rappresenterà il futuro delle valutazioni cliniche in questo settore anche perché non utlizzando raggi x , ma bensì una tecnica di tipo ecografico, può essere eseguita senza timore in età pediatrica ed anche in donne in gravidanza.

– Indagine ultrasonografica L’indagine ultrasuonografica (quantitative US, QUS) fornisce due parametri (velocità ed attenuazione) che sono indici indiretti di massa e integrità strutturale ossea ed è misurata  in due siti, le falangi ed il calcagno. Fornisce dei valori non confrontabili con le altre metodiche. Non è possibile porre diagnosi di osteoporosi su tali risultati, ma è utile nello screening.

VALUTAZIONE BIOUMORALE

Il laboratorio è un indispensabile completamento nella diagnostica dell’osteoporosi in quanto:

può permettere di distinguere le forme di osteoporosi primitiva (post-menopausale o senile) da quelle dovute ad altre patologie (osteoporosi secondarie: Vedi tabella 3).
Alcuni marcatori specifici stanno diventando importanti per aiutare il clinico nella scelta della terapia più appropriata e nel monitoraggio della stessa.

Trattamento

INTERVENTI NON FARMACOLOGICI

La prevenzione dell’osteoporosi consiste in misure tese ad impedire o rallentare la perdita ossea legata all’invecchiamento. Per trattamento si intendono invece i provvedimenti rivolti ai soggetti già osteoporotici, con o senza fratture preesistenti, ad elevato rischio di incorrere in fratture da fragilità. La prevenzione prevede la correzione dei fattori di rischio. Interventi non farmacologici (correzione della dieta e promozione della attività fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, abuso di alcool, rischi ambientali di cadute) possono e dovrebbero essere consigliati a tutti. Una dieta equilibrata con corretto apporto di proteine, carboidrati e lipidi  ma che preveda anche un adeguato apporto di calcio e di vitamina D può essere utile per ottimizzare il picco di massa ossea anche in età giovanile.

ALIMENTAZIONE

– Apporto di calcio L’introito medio giornaliero di calcio nella popolazione italiana risulta insufficiente, specie in età senile. Questa carenza alimentare può contribuire alla negativizzazione del bilancio calcico e a una deleteria condizione di iperparatiroidismo secondario. Il fabbisogno quotidiano di calcio varia a seconda dell’età e di determinate condizioni (mediamente tra gli 800 e i 1200mg/die). Il calcio si trova nel latte e nei suoi derivati, in alcune acque sia minerali che naturali, in talune verdure e frutti.

– Apporto di vitamina D L’incidenza di ipovitaminosi D è assai diffusa in Italia ed in generale nei paesi del mediterraneo. Questa carenza appare particolarmente pesante nella popolazione anziana e fragile. Va ricordato che solo il 20% del fabbisogno di vitamina D deriva dall’alimentazione; la componente principale deriva dalla sintesi endogena a livello cutaneo in seguito all’esposizione ai raggi solari. Purtroppo col passare degli anni la capacità di sintesi della vitamina D da parte della cute perde efficienza e questo spiega sia la particolare severità del deficit vitaminico negli anziani che la frequente necessità di una supplementazione, specie in età senile.  Un adeguato apporto di calcio e vitamina D rappresenta la premessa ineludibile per qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di calcio e/o vitamina D è la causa più comune di mancata risposta alla terapia farmacologia dell’osteoporosi oltre a rappresentare di per sé un importante fattore di rischio di frattura.

– Altri nutrienti L’aumento dell’apporto proteico in soggetti con inadeguato introito riduce il rischio di fratture del femore in entrambi i sessi. Un adeguato apporto proteico è necessario per mantenere la funzione del sistema muscolo-scheletrico, ma anche per ridurre il rischio di complicanze dopo una frattura osteoporotica.

ATTIVITÀ FISICA

Incoraggiare una anche modesta ma regolare attività fisica tra gli anziani può contribuire a ridurre il rischio di cadute e quindi di frattura. È noto che periodi anche brevi di immobilizzazione sono assai deleteri sai per la massa ossea (osteoporosi) che per la massa muscolare (sarcopenia) specie in età avanzata. Per questo è fondamentale mantenere sempre un minimo grado di attività fisica.  La raccomandazione è quella di camminare almeno 30 minuti al giorno, magari all’aria aperta. In tal modo è possibile mantenere una salute muscolare limitando il rischio di caduta ed al contempo contribuire a migliorare i livelli di vitamina D

INTERVENTI SUL RISCHIO DI CADUTA

Buona parte delle fratture, specie di femore, sono da collegare a cadute, i cui vari fattori di rischio (disabilità motoria, disturbi dell’equilibrio, patologie neuromuscolari, deficit visivi, patologie cardiovascolari, cadute anamnestiche, trattamenti farmacologici, deficit cognitivi) possono essere comunque limitati da interventi sul soggetto e sull’ambiente in cui vive  volti a ridurre il rischio di inciampo (uso di ciabatte chiuse, evitare tappeti nelle stanze e/o in bagno, realizzazione di supporti per alzarsi e per camminare , ecc)

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

Il trattamento dell’osteoporosi serve per ridurre il rischio di frattura. Come abbiamo già detto, i provvedimenti non farmacologici (dieta, attività fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, igiene di vita) dovrebbero essere raccomandati a tutti.  Al contrario l’utilizzo di farmaci specifici è condizionato dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio che il medico deve valutare per ciascuno dei suoi pazienti nel momento che decide di proporrre una terapia farmacologica.

Va ricordato come la sola valutazione della densitometria con possa essere sufficiente per dedicere sull’opportunità o meno di una terapia specifica. Deve essere stimato il rischio di frattura del soggetto integrando l’esito dell’indagine strumentale densitomerica con gli eventuali fattori di rischio presenti e con l’età del soggetto. Per questo sono stati creati particolari algoritmi che permettono di calcolare il rischio a 10 anni (in Italia DEFRA) che possono fornire un valido aiuto al clinico per decidere sulla opportunità della terapia e spesso anche sul tipo di terapia più indicata.

I Farmaci a disposizione possono essere distinti in diverse classi:

– Farmaci che inibiscono la distruzione ossea (antiriassorbitivi): tra questo vi sono i bisfosfonati, il denosumab e la terapia ormonale. I BISFOSFONATI sono i farmaci più utilizzati nel mondo con questa indicazione e possono essere assunti per via orale (quotidiana, settimanale o mensile) come l’alendronato, il risedronato o l’ibandronato, oppure per via infusiva mediante una flebo annuale come lo zoledronato, oppure per via intramuscolare come il clodronato.

Il DENOSUMAB è un anticorpo monoclonale umanizzato in grado di neutralizzare il RANKL che è la citochina fondamentale per la attivazione delle cellule che riassorbono l’osso: gli osteoclasti Si somministra per via sottocutanea ogni sei mesi e permette recuperi densitoemtrici superiori a quelli assicuarati dai bisfosfonati.

Quanto parliamo di TERAPIA ORMONALE consideriamo trattamenti in grado di contrastare gli effetti negativi della carenza estrogenica legata alla menopausa sull’osso della donna. Queste terapia ricreano la situazione ormonale presente nell’età giovane adulta, quella migliore per la salute delle ossea. Si possono usare estrogeni da soli od in combinazione con progestinici, o altri farmaci in grado di agire in maniera più specifica sul tessuto osseo limitando gli effetti (sia positivi che negativi) sugli altri tessuti: tibolone, raloxifene, bazedoxifene.

– Farmaci che stimolano la formazione di nuovo tessuto osseo: tra questi è disponibile solo la TERIPARATIDE, farmaco che prevede la somministrazione sotto-cute quotidiana. Questa terapia può essere proseguita per un massimo di 2 anni ed è riservata a pazienti con severa osteoporosi e molteplici fratture da fragilità. Alla sua sospensione è fondamentale avviare una terapia con farmaci antiriassorbitivi per evitare di vanificare gli effetti positivi ottenuti.
– Farmaci a doppia azione: Il ROMOSOZUMAB è un anticorpo monoclonale antisclerostina, che sarà nei prossimi mesi disponibile anche in Italia . Agisce sia bloccando il riassorbimento osseo che stimolando la formazione di nuovo osso. Assicura un effetto massimale già in pochi mesi (la terapia va proseguita solo per 1 anno) con incrementi densitometrici 4-5 volte superiori a quelli dei farmaci attualmente disponibili. L’uso di questo farmaco è indicato nei soggetti ad elevato rischio, anche a breve termine, di incorrere in una frattura da fragilità. Anche in questo caso alla sospensione sarà fondamentale avviare una terapia con farmaci antiriassorbitivi per evitare di vanificare gli effetti positivi ottenuti

Che cos’è l’Osteomalacia

Il rachitismo e l’osteomalacia sono malattie caratterizzate da una insufficiente mineralizzazione della matrice ossea. Si parla di rachitismo quando la malattia colpisce i bambini e di osteomalacia quando invece coinvolge soggetti adulti. La malattia si associa ad un aumentato rischio di fratture da fragilità, mialgie diffuse, miopatia.

Cause

Le principali cause di rachitismo/osteomalacia sono da ricollegarsi ad un severo e prolungato deficit di vitamina D, calcio, fosfato oppure ad una inibizione diretta del processo di mineralizzazione.

La più frequente causa di osteomalacia/rachitismo (e l’unica che tratteremo in questa sede data la rarità delle altre forme) è il deficit di vitamina D.

Il fabbisogno di vitamina D medio per il nostro organismo è di circa 1000-2000 Unità Internazionali (UI). Circa il 20% del fabbisogno è coperto dalla dieta. Il restante 80% viene prodotto a partire da reazioni fotoenzimatiche che avvengono a livello cutaneo in seguito all’esposizione ai raggi solari UV-B.

Altre possibili cause di osteomalacia, molto meno frequenti, sono:

1)      Resistenza all’azione della vitamina D

2)      Severo deficit nutrizionale di calcio (indipendentemente dalla vitamina D)

3)      Disordini ipofosfatemici (da insufficiente assunzione, malassorbimento o eccessiva perdita renale)

4)      Inibizione diretta della mineralizzazione (ad es. tossicità da alluminio in pazienti in dialisi, ipofosfatasia, acidosi metabolica prolungata)

Sintomi

I sintomi principali sono:

• Dolori ossei diffusi (reperto frequente ma poco specifico)
• Sofferenza dei muscoli (Miopatia) della radice degli arti con difficoltà ad alzarsi dalla sedia (soprattutto senza appoggiarsi ai braccioli) ed a salire le scale
• Difficoltà nel camminare ed aumentato rischio di caduta
• Comparsa di fratture da fragilità (cioè per traumi inefficienti, che non dovrebbero causare frattura)

Diagnosi

La diagnosi di certezza richiederebbe l’utilizzo di una biopsia ossea con marcatura con tetracicline, che tuttora rappresenta il gold standard in queste condizioni. . Questa procedura, per ovvi motivi, viene eseguita solo molto raramente. In genere la diagnosi si basa sull’identificazione di un quadro clinico sospetto accompagnato ad un tipico profilo laboratoristico e/o strumentale..

Esami di laboratorio

Nell’osteomalacia da deficit di vitamina D, i pazienti presentano sempre livelli di vitamina D (25OHD) nel sangue bassissimi o quasi indosabili. Invariabilmente è presente un’elevazione della fosfatasi alcalina totale (ALP) e del suo isoenzima di origine ossea, bone-ALP (bALP). Anche altri marker di turnover osseo come il telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX-I) e il propeptide N-terminale del collagene di tipo I (PINP) risultano aumentati.  è inoltre in genere presente un consensuale iperparatiroidismo secondario di tipo compensatorio.

Esami radiologici

Le ossa presentano un ridotto tono calcico ai raggi X apparendo particolarmente “trasparenti”.  Nelle forme più eclatanti possono essere presenti le classiche pseudofratture (o strie) di Looser-Milkman. Complicanze quali fratture da fragilità delle ossa lunghe, fratture da “insufficienza” a carico del bacino e del sacro sono relativamente frequenti. Talvolta si ricorre all’utilizzo della risonanza magnetica o della scintigrafia ossea che possono fornire informazioni rilevanti.

Frequenti sono le fratture vertebrali spesso multiple e con aspetto a lente biconcava. Questo aspetto è piuttosto specifico per l’osteomalacia, sebbene possa essere presente anche in corso di osteoporosi cortisonica. La densitometria ossea rileva spesso un marcato calo dei valori densitometrici ma non è in grado di distinguere tra forme di osteoporosi e di osteomalacia.

Prevenzione e Trattamento

Prevenzione

L’introito di calcio può variare moltissimo a seconda delle abitudini alimentari e dei paesi presi in considerazione. In Italia in media è di poco sopra i 700 mg al giorno nonostante i valori raccomandati varino dai 1000 ai 1200 mg negli adulti . Valori inferiori ai 300 mg giornalieri predispongono al rischio di alterata mineralizzazione anche a fronte di sufficienti livelli di vitamina D. In Italia, l’apporto di calcio è garantito per circa il 50% da prodotti caseari, il 15% da cereali e derivati, il 15% da altri vegetali ed il resto da altri alimenti .

Per quanto riguarda il fabbisogno di vitamina D, si stima un fabbisogno medio giornaliero intorno alle 1.500-2.300 UI . Come già detto, la maggior parte della vitamina D viene prodotta a livello cutaneo per esposizione ai raggi UV-B. Tuttavia, alla nostra latitudine la luce solare è ottimale per questo scopo solo per un numero di ore limitato, che varia a seconda della stagione.

Altri fattori che influenzano fortemente la produzione di vitamina D3 sono:

• l’età (gli anziani sono almeno il 30% meno efficienti)
• lo spessore dello strato sottocutaneo (le popolazioni africane presentano spessori maggiori)
• tempo di esposizione
• la superficie di cute esposta e l’utilizzo di creme solari (che riducono la sintesi di vitamina D3 fino al 97%).

Dal punto di vista nutrizionale sono pochi gli alimenti che contengono rilevanti quantità di vitamina D, come il salmone, il tonno, il pesce azzurro (aringhe, sardine, acciughe, sgombro) e l’olio di fegato di merluzzo. Altre discrete fonti sono la carne di manzo, le frattaglie, i funghi ed il tuorlo d’uovo. Per ovviare a questo problema diversi paesi, soprattutto in nord Europa e negli USA, hanno provveduto alla fortificazione con vitamina D in diversi alimenti. Tali cibi fortificati (latte e latticini, bevande a base di soia, cereali per la colazione, succhi di frutta), ad oggi provvedono a fornire la maggior parte dell’introito di vitamina D in alcuni di questi paesi.

Il fondamento della terapia dell’osteomalacia da deficit di vitamina D (e calcio), è il ripristino di uno status vitaminico D adeguato, associato ad un appropriato intake di calcio.

L’obiettivo è quello di riportare, ed in seguito mantenere, i livelli di 25OHD serico al di sopra dei 20 ng/mL (30 ng/mL in caso di soggetti particolarmente a rischio di recidiva). A questo deve ovviamente associarsi anche un adeguato apporto di calcio per via alimentare o tramite supplementi.