Artropatia da cristalli di fosfato basico di calcio (idrossiapatite)

Che cos’è l’artropatia da cristalli di fosfato basico di calcio

Le artropatie da deposito di fosfato basico di calcio (BCP basic calcium phosphate) sono classificate nell’ambito delle artriti da microcristalli. Sono caratterizzate dalla formazione e successivo deposito di microcristalli di calcio a livello periarticolare e articolare con varie manifestazioni cliniche (subacute, acute e croniche). Talvolta il riscontro radiografico, del tutto asintomatico, di calcificazioni, può essere casuale, in corso di indagini eseguite per altri motivi.

Cause

I cristalli di BCP sono di vario tipo (fosfato octacalcico – fosfato tricalcico – idrossiapatite) denominati comunemente “apatite”. In questo ambito, la forma di artropatia più conosciuta è quella da idrossiapatite (IA). L’IA è fisiologicamente il costituente minerale principale della dentina e dell’osso, si può trovare, inoltre, in calcificazioni dei tessuti molli in alcune condizioni patologiche come le placche aterosclerotiche, la sclerodermia, la dermatomiosite. I depositi di IA si formano, inoltre, nelle strutture periarticolari come tendini, borse e ligamenti. A livello intrarticolare si ritrovano nella membrana sinoviale, nel liquido sinoviale, probabilmente provenienti dagli strati medi e profondi della cartilagine, dove si depositano, e da cui vengono dismessi nel cavo articolare stesso.

Nell’ambito dei depositi periarticolari, la causa della formazione dei cristalli di IA non è chiara. Si ipotizza che possa essere secondaria a tentativo di riparazione di lesioni traumatiche o microtraumatiche ripetute, ad esempio, dei tendini, mediante un tessuto simile alla cartilagine. Le calcificazioni si formano lentamente su questo tessuto di riparazione, potendo rimanere asintomatiche per lunghi periodi, anche se di grandi dimensioni. In alcuni casi, in seguito a traumi o carico articolare improprio, i depositi calcifici possono rompersi o sfaldarsi e scatenare il processo infiammatorio acuto.

Per quanto riguarda l’impegno monoarticolare più frequente, la spalla, ad esempio, a carico del tendine del sovraspinato le calcificazioni sono spesso localizzate nella cosidetta “zona critica”, scarsamente vascolarizzata e distante pochi millimetri dall’inserzione del tendine all’osso. Nelle forme bilaterali e multifocali sono stati chiamati in causa oltre ad insulti meccanici e microtraumatismo, anche fattori locali e sistemici correlati a dismetabolismo, come ad esempio ipertiroidismo, diabete mellito, patologie delle paratiroidi.

Per quanto riguarda l’intensità della risposta infiammatoria, essa può dipendere da vari fattori come la frammentazione dei depositi di IA nel tessuto, la costituzione stessa dei cristalli e la loro superficie di interazione; inoltre, non indifferente, la capacità dei tessuti coinvolti di arginare il processo infiammatorio con meccanismi come la fagocitosi o la produzione di sostanze che autolimitino il processo flogistico e il danno. In altri casi, come alcune forme distruttive, i cristalli di IA vengono fagocitati dai sinoviociti di tipo A (cellule della membrana sinoviale) con amplificazione del processo infiammatorio, produzione locale di particolari sostanze dette citochine, con risposta cellulare che porta, da un lato a proliferazione sinoviale e dall’altra a produzione di enzimi litici che concomitano alla distruzione dell’articolazione (come ad esempio nella Milwaukee Shoulder Syndrome).

I dati epidemiologici dell’artropatia da IA sono variabili; la prevalenza di depositi calcifici periarticolari viene stimata, a carico della spalla, ad esempio, intorno al 3%, con manifestazioni cliniche nel 35% dei casi. Altri studi hanno dimostrato la presenza di cristalli di IA nel liquido sinoviale tra il 30 e 60% di pazienti con gonartrosi; non è nota la prevalenza nei soggetti normali in base all’età. Nella patologia destruente della spalla sono maggiormente coinvolte donne in età avanzata.

Sintomi

Malattia da deposito di IA periarticolare

L’attacco acuto è improvviso ed intenso, con dolore e impotenza funzionale tanto che il paziente non può mobilizzare l’arto, sia passivamente che attivamente. Il dolore è intenso soprattutto di notte con impossibilità di riposare. Talvolta può esserci febbre ed aumento degli indici di infiammazione agli esami bioumorali (VES, PCR). Questi episodi, in genere, hanno tendenza a regredire spontaneamente nel giro di qualche giorno, più raramente, durano qualche settimana. Di rado gli attacchi possono essere ricorrenti e acutissimi con evoluzione erosiva a carico del tessuto osseo.

Le manifestazioni croniche sono le più frequenti, coinvolgono le spalle, ma anche la colonna vertebrale. Nel caso del tratto cervicale ci possono essere manifestazioni anche gravi, fino alla disfagia. I depositi di IA possono essere responsabili anche delle calcificazioni presenti nei dischi intervertebrali, di solito asintomatiche, a volte causano una reazione flogistica con rachialgia infiammatoria in diagnosi differenziale con le spondiloentesoartriti.

Malattia da depositi di cristalli di IA intra-articolari. La malattia destruente

I cristalli intrarticolari di IA possono indurre un’artrite acuta, con tutte le tipiche caratteristiche di dolore articolare, rossore e calore della cute sovrastante, tumefazione, causata dal versamento, e impotenza funzionale. A scatenare la sintomatologia talvolta è la rottura delle calcificazioni periarticolari, con dismissione nella cavità articolare.

La forma più rappresentativa e, allo stesso tempo, più severa è la cosiddetta Milwaukee shoulder (storicamente descritta dall’americano McCarty, che la osservò presso un Ospedale di Milwaukee). E’ un’artropatia destruente della spalla associata a lesioni della cuffia dei rotatori, calcificazioni periarticolari che colpisce soprattutto donne in età avanzata. In seguito veniva descritta la stessa presentazione clinica a carico del ginocchio identificando la sindrome Milwaukee shoulder/knee. Il reperto più caratteristico è la tumefazione determinata da versamento di liquido sinoviale dalle caratteristiche di emartro (emorragico) con a volte associato ematoma sottocutaneo.

Nella fase avanzata cronica i sintomi sono rappresentati da dolore, impotenza funzionale e rigidità progressive. La mobilità attiva della spalla (o del ginocchio) è ridotta, la mobilizzazione passiva provoca dolore. Spesso è presente instabilità articolare fino alla sublussazione.

Osteoartrosi e depositi di BCP

L’osteoartrosi (OA) è una malattia articolare cronica, caratterizzata da lesioni iniziali della cartilagine sia degenerative che produttive; la progressiva riduzione dello spessore della cartilagine, la formazione di osteofiti, nel tentativo di riparazione al danno, comporta perdita della congruenza dei capi articolari, scrosci alla mobilizzazione, dolore al carico e rigidità tardiva. L’articolazione maggiormente coinvolta è il ginocchio. Pur non essendo classificata come malattia infiammatoria, negli ultimi anni si studia con interesse la componente flogistica nell’’OA, caratterizzata da una modesta infiammazione della membrana sinoviale (sinovite), versamento articolare di modica quantità e dalle caratteristiche analitiche non flogistiche. Si studia pertanto se la presenza di cristalli di IA nell’articolazione artrosica può avere un potenziale ruolo patogenetico o di semplice epifenomeno. A tutt’oggi, infatti, non è chiaro se i cristalli di IA, siano un prodotto dell’invecchiamento di articolazioni con OA oppure siano coinvolti in particolari subset di OA ad evoluzione più rapida e severa. Vari studi in vitro hanno evidenziato come i cristalli di IA, nell’articolazione affetta da OA, possano portare ad infiammazione e a stimolo della produzione di particolari sostanze (metalloproteinasi) che potrebbero accelerare la distruzione della cartilagine. Inoltre i cristalli di IA stimolano la produzione di prostaglandine ed enzimi idrolitici che amplificano i fenomeni di danno articolare.

Diagnosi

La radiografia standard, in fase iniziale, non dimostra immagini patologiche poiché i piccoli depositi cartilaginei di IA non sono radiopachi, mentre nelle fasi avanzate evidenzia molto chiaramente sia le calcificazioni che gli aspetti distruttivi.

L’ecografia è molto utile nello studio della struttura dei tendini, nel rilevare le lesioni delle fibre tendinee, la distensione delle borse, il versamento articolare, il deposito dei cristalli di calcio sia a carico delle strutture peritendinee che cartilaginee. La tecnica del power Doppler è in grado di valutare il grado di infiammazione. L’ecografia è una tecnica ripetibile, di costo moderato e non sottopone il paziente all’esposizione di radiazioni, pertanto con un buon rapporto costo/beneficio.

La RMN è un’indagine di secondo livello, che in maniera raffinata riesce a studiare le strutture articolari e periarticolari con molti particolari. Non è in grado di evidenziare i depositi calcifici se non indirettamente.

L’analisi del liquido sinoviale è fondamentale nella diagnostica delle malattie reumatiche, viene eseguito dopo il prelievo mediante artrocentesi. Consente la conta dei globuli bianchi totale e differenziale e la ricerca di microcristalli. Tuttavia, per quanto riguarda quelli di IA, al microscopio ottico vengono “sospettati” utilizzando la colorazione rosso di Alizarina, che evidenzia agglomerati di 0,5-10 µm di diametro, rotondeggianti di colore rosso a cerchi concentrici. Il test all’alizarina ha una sensibilità elevata per la ricerca di microcristalli di calcio in generale, ma bassa specificità per l’IA, potendo rilevare una positività del test anche per altri cristalli di calcio (pirofosfato di calcio ad esempio).

Pertanto a causa delle loro piccole dimensioni (dell’ordine di nanometri = milionesimo di millimetro) i cristalli di IA si possono evidenziare solo utilizzando tecniche ultrasensibili come il microscopio elettronico a scansione (SEM), metodica impiegata, per i costi rilevanti, solo nell’ambito della ricerca e non nella diagnostica di routine.

Diagnosi differenziale

Le artropatie da IA possono mimare altre condizioni patologiche. La diagnostica differenziale va posta ad esempio con:

– artrite settica: mediante analisi del liquido sinoviale al microscopio ottico che mostra una conta di globuli bianchi elevatissima ed esame colturale microbiologico per la ricerca di germi patogeni

-gotta che coinvolge molto di rado le spalle; positiva la ricerca nel liquido sinoviale per cristalli di urato monosodico al microscopio ottico aghiformi e fortemente birifrangenti

– artropatia da cristalli di pirofosfato di calcio (pseudogotta e condrocalcinosi): i depositi di cristalli radiograficamente evidenti, hanno una localizzazione differente, inoltre all’analisi al microscopio ottico nel liquido sinoviale i cristalli di pirofosfato sono riconoscibili per la loro caratteristica forma a parallelepipedo e la bassa rifrangenza

– polimialgia reumatica: forma infiammatoria sistemica con VES e PCR elevata, anemia normocitica, calo ponderale, febbre; coinvolge il cingolo scapolare (oltre che le anche e il rachide); di solito non è caratterizzata da versamento articolare acuto

Trattamento

La terapia è sintomatica. In acuto vi è indicazione al riposo articolare o cauta mobilizzazione per evitare il blocco completo; utile applicazione di ghiaccio. Può essere presa in considerazione la terapia infiltrativa con corticosteroide a rilascio depo’. Possono essere utili gli antiinfiammatori non  steroidei (FANS), i coxib o i corticosteroidi per via orale, se non controindicazioni, e sotto stretto controllo medico. Nella periartrite calcifica con attacchi ripetuti può essere impiegata la colchicina. Nelle forme croniche, in caso di calcificazioni grossolane della spalla può essere considerata la metodica sotto guida ecografica di rimozione dei depositi mediante lavaggio e aspirazione.

Da sottolineare nelle tumefazioni articolari o nelle borsiti l’azione terapeutica dell’artrocentesi a scopo decompressivo oltre che diagnostico per l’analisi del liquido sinoviale.

La fisioterapia mira a prevenire e curare il blocco articolare, e ristabilire la funzione mediante la rieducazione muscolo-tendinea e terapie fisiche antiinfiammatorie. Fondamentale nell’impegno rachideo.

Per quanto riguarda l’OA non abbiamo indicazioni terapeutiche specifiche se non provvedimenti generali mirati al controllo del dolore e della rigidità; tuttavia, nell’ambito dell’argomento trattato, l’approfondimento della conoscenza dei meccanismi di azione dei cristalli di IA potrebbe aprire una strada verso un iter terapeutico nella prevenzione del deposito di questi cristalli nell’articolazione artrosica con possibile limitazione della progressione della malattia.